オートファジーによる不良ミトコンドリアの認識機構
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順天堂大学は10月11日、古屋徳彦歯（同大大学院医学研究科・オートファジー調節化合物探索研究講座助教）、服部信孝氏（神経学講座教授）らの研究グループによって、「NDP52（オートファジーレセプター）」がミトコンドリア内に侵入し、「ミトコンドリアRNA poly（A）ポリメラーゼ（MTPAP）」と相互作用して、『不良ミトコンドリア選択的なオートファジー（マイトファジー）』を促進することを発見したと発表した。
同研究成果は、「EMBO Reports」に掲載されている。
神経変性疾患などを引き起こす『マイトファジー』の機能不全
『マイトファジー』は不良ミトコンドリアを選択的に分解するミトコンドリア品質管理機構。不良ミトコンドリアをオートファゴソームで包みこみ、リソソームへと送り分解する仕組みを担っている。
この『マイトファジー』の機能不全では、細胞内に不良ミトコンドリアが蓄積してしまい、神経変性疾患などを引き起こすとされる。
そのため、『マイトフォジー』は、不良ミトコンドリアが関わる疾患群の病態との関わり、さらには治療法開発の糸口としても注目されている。
「NDP52」のマイトファジーにおける役割を解明
現在、ほ乳類の細胞において最もその分子機構が明らかにされているマイトファジーは、「PINK1/Parkin介在性マイトファジー」だ。
PINK1とParkinは、ともに家族性パーキンソン病の原因遺伝子から合成されるタンパク質で、協働して、『不良ミトコンドリアをマイトファジーに導く目印（ユビキチン鎖）』を付加する働きがある。
目印が付加されたミトコンドリアには、オートファジーレセプターが結合（目印とオートファゴソーム膜の両方に結合）し、不良ミトコンドリアをマイトファジーへと導く。
今回、同研究グループは、「NDP52（オートファジーレセプターのひとつ）」が不良ミトコンドリアの一部のみに局在する（他のオートファジーレセプターと異なる挙動）ことに着目、NDP52のマイトファジーにおける役割を解明する研究を行った。
「NDP52」と「MTPAP」の結合を介した働きでマイトファジーが促進
まず、「PINK1/Parkin介在性マイトファジー」誘導時におけるオートファジーレセプターの挙動をタイムラプス顕微鏡で観察。
観察結果から、「NDP52」は一部のミトコンドリアに一定時間局在することを見出した。
また、「NDP52」と結合するタンパク質を探索（SKICHドメインを介して）した結果、タンパク質の「ミトコンドリアRNA poly（A）ポリメラーゼ（MTPAP）」を同定。
このMTPAPの発現を抑えた細胞では、「NDP52」は他のオートファジーレセプターと類似したものに変化し、NDP52特有の挙動はSKICHドメインを介したMTPAPとの結合によるものと示唆された。
さらに、NDP52とMTPAPが結合した複合体は、ミトコンドリア内部（オートファゴソーム膜上）に存在するタンパク質「LC3」との親和性が高く、NDP52-MTPAP複合体が形成されたミトコンドリアはよりマイトファジーを受けやすくなったことから、「NDP52」は、「MTPAP」との結合を介した働きによりマイトファジーを促進していることが明らかとなった。
マイトファジーの分子機構に対する研究で疾患の原因究明、予防・治療法開発に
今回の研究結果から、細胞が不良ミトコンドリアを取り除く新しいメカニズムが判明した。また、細胞質のタンパク質がミトコンドリア内部のタンパク質と相互作用するという機構が存在することを示した細胞生物学的に非常に重要な世界初の知見となった。
また、不良ミトコンドリア蓄積を原因とするパーキンソン病などの神経変性疾患の予防・治療につながるものと期待される。
同研究グループは、マイトファジーの分子機構に対する研究を進めて、これらの疾患の原因究明、予防・治療法開発に繋げていきたいとしている。
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