iPS細胞で「パーキンソン病」治療薬の候補物質
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慶應義塾大学は10月19日、岡野栄之氏（同大医学部生理学教室教授）、神山淳氏（同准教授）らとエーザイ株式会社を中心とする共同研究グループによって、遺伝性パーキンソン病患者由来iPS細胞から分化誘導したドーパミン作動性ニューロンを用いることで、パーキンソン病治療につながることが期待される化合物を同定したことを発表した。
同研究成果は、「Stem Cell Reports」に掲載されている。
患者由来iPS細胞からドーパミン作動性ニューロンを分化誘導
慶應義塾大学医学部とエーザイでは、「iPS細胞技術を用いた難治性神経疾患に対する革新的創薬プロジェクト」を2013年4月より開始。
産学連携での創薬開発プロジェクトとして、同大が有するiPS細胞および関連技術とエーザイの創薬技術を駆使して進めてきた。
研究では、パーキンソン病患者由来iPS細胞を用いて、ドーパミン作動性ニューロン（パーキンソン病の患者において障害されると考えられる）を効率的かつ簡便に作製し、創薬スクリーニングを実施できる実験系を構築。
同大が保有する「既存薬ライブラリー（1,000種類以上）」を用いて、パーキンソン病患者由来ドーパミン作動性ニューロンに見られる異常を減弱させる化合物を探索した。
『T型カルシウムチャネル阻害作用を有する化合物』に細胞死の抑制効果
研究では2名の遺伝性パーキンソン病（PARK2）患者由来のiPS細胞から誘導した神経前駆細胞を利用し、ドーパミン作動性ニューロンを効率的に作製。
患者由来ドーパミン作動性神経細胞群は、健常者由来神経細胞群と比較して、「突起長の短縮」、「酸化ストレスおよび神経細胞死の増大」が観察された。
この異常は、健常者由来iPS細胞に人工的にPARK2変異を組み込んだ「PARK2欠損iPS細胞由来ドーパミン作動性ニューロン」でも観察されることが明らかとなった。
また、患者由来ドーパミン作動性ニューロンが、ミトコンドリア中の電子伝達系を阻害する薬剤に高い感受性を示したため、このストレスに対する脆弱性を指標として、既存薬ライブラリーを評価。
評価結果から、ストレスで誘発された神経細胞死を抑制する複数の化合物を同定した。
ヒットした化合物を精査した結果、『T型カルシウムチャネル阻害作用を有する化合物』に細胞死抑制効果があることが判明した。
この化合物は、PARK2とは異なる遺伝子異常を有するパーキンソン病（PARK6）患者由来ドーパミン作動性ニューロンを用いた検討においても、同様な細胞死抑制効果を示した。
治療薬のスクリーニングにおいても有効
詳細解析では、PARK2患者由来ドーパミン作動性ニューロンで、T型カルシウムチャネルの発現が上昇することが明らかになった。
また、T型カルシウムチャネルによるカルシウム流入を阻害することで、パーキンソン病患者由来ドーパミン作動性ニューロンの細胞死を抑制できることも分かった。
これらの成果から、患者由来iPS細胞を活用することで臨床像をより反映した病態モデル構築が可能となる。
また、既存薬ライブラリーと組み合わせ、治療薬のスクリーニングでも有効であることが示された。
パーキンソン病の根本的な治療法開発への応用に期待
同研究グループでは、今回の研究成果から、病態解明が進み、パーキンソン病の根本的な治療法開発への応用に結びつくことが期待されるとしている。 また、今後はより脳内環境に近い実験系（神経細胞とグリア細胞の共培養など）を用いて、T型カルシウムチャネルのパーキンソン病治療標的としての妥当性を検証していくという。
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